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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

【网络强国这十年】杨冀龙：万物互联时代，做云端上的安全行者******

　　【网络强国这十年——行业回顾篇】

　　党的十八大以来，我国网信事业发展取得历史性成就，网络综合治理体系日益完善，网络空间法治化进程加快推进，网络安全保障体系和能力建设全面加强。近日，中国网络空间安全协会理事、知道创宇CTO&COO杨冀龙做客光明网“网络强国这十年”专栏，畅谈关于网络安全技术及行业发展的观察与思考。

　　谈行业变化：

　　法规条例日益完善，人才培养更受重视

　　这些年国家出台了一系列政策和法律法规。比如《网络安全法》，明确了什么叫网络安全，网络安全的义务、责任、主体，违法的连带责任。《等级保护条例》升级到了2.0版本，更加注重实战化对抗；为了检验落地情况，有关部门还专门组织了攻防演练活动，公司要实际参与这种攻防检验，看是否的确防住了，我觉得这是很落地的一个策略。不仅是《网络安全法》和《等级保护条例》，现在还有《密码法》，也成立了一系列的密码评估单位。

　　这些法律的颁布和落地，是特别大的国家层面的推动。国家给了网络安全企业很多政策，比如有些地方建立网络安全产业园，有些地方网络安全企业创业会给政府扶持基金，催生了一系列网络安全行业企业。

　　近年来国家支持高校设立网络安全专业，样就让很多学校都成立了网络安全专业教育，很多学生也愿意去考这个专业。而且政府在各种宣传活动上，包括网络安全宣传周等大型的宣传活动，也能调动民间的积极性。

　　学生愿意就读网络安全专业，高校愿意开展这门课程，很多企业愿意吸收这些人才，并且在各个地方办安全企业，各地方政府也愿意给出产业园区，给出免税或者免租金等优惠政策，整个产业就欣欣向荣地发展起来了。

　　人才培养现在是比较好的一个方面。知道创宇在早期招聘中，一般都招计算机系的学生，公司再进行培养，人才从毕业到真正能够熟悉业务，大概要1年以上，甚至更长时间。而现在从信息安全专业招人、从培训机构招人，基本上2个月就可以很熟练了。

　　国家多个部委联合推出了信息安全测试员、网络安全运维人员等新职业，有这些职业体系支撑，相当于国家各个部委也在鼓励人才通过自学或培训提升自己，考到相应的职称，所以这个人才体系是一个全方位的体系。现在很多人对网络安全专业越来越有兴趣，也是因为这个大的人才体系，由国家在底层做了支撑。

　　谈产业发展：

　　供给侧、需求侧两端发力，产业体系实现良性循环

　　对一个企业的发展而言，主要有两个方面。第一个是需求端，需求是否旺盛，取决于甲方需求，就是大量的企业是否真正重视安全。

　　很多企业都存了很多公民的个人隐私数据，现在从法律要求出发，首先企业只被允许收集有限数据，收集了必须保护好，保护不好的话要承受很大法律风险，那么企业就必然加强人员、设备或资金来提升安全建设。

　　需求多了，另一方面企业还能接得住，这就取决于有没有足够的人才，能不能快速招到人才，快速构建业务。

　　从这两个方面，国家做得特别好的就是在需求侧通过法律法规牵引落地，在基础层面通过人才培养牵引夯实。这样的话，企业在中间把人才招回来、组织起来，去服务甲方的需求。我觉得这个体系，现在越做越好了。

　　谈未来趋势：

　　云端网络边界线渐趋模糊，“零信任”安全成新方向

　　随着云上的业务越来越多，很多重要的数据和重要的业务都在云上，这也催生了一个问题，云上的业务怎么防御？因为云上是的虚拟化的，传统设备有些可以做到虚拟化，还有很多设备是无法做到虚拟化的，所以上云的业务面临的第一个问题就是防御薄弱了。

　　第二个问题是，“云”的厂商他们自身的安全措施是否就够了？我们现在的看法是，应该有一个第三方的安全云来保卫云上的业务安全。

　　我们知道传统Windows是分散的，Windows操作系本身就是资源调度，但现在业务都在一个大“云”上，其实这个大“云”本身就是下一代操作系统——云操作系统。云操作系统就像微软的Windows系统一样，它本身就要提高安全性、提供安全工具，所以云操作系统、云平台也要提高安全性，这是基础。但是真正要保证安全的话，安全工具应该使用第三方的。

　　还有一个问题是未来家庭办公会越来越多，家庭办公远程也可以访问公司的内网业务系统。传统网络安全会通过网络边界、内外网边界做一个网络隔离，但现在大家居家远程办公了，都需要访问内网，我们会发现网络的边界就逐渐模糊化了。

　　基于零信任理念的话，应该在内网及外网对谁都不信任，必须要通过信任机制来实施安全保护的健全，所以零信任我认为是未来一个重要的发展方向。

　　在零信任之上，其实还有一种新的机制叫SASE（安全访问服务边缘）。SASE是构建出虚拟的网络，并且在这种网络中直接打破了各个分支机构的界限，打通了到家庭的界限，甚至打通了“云”上资源的界限。

　　通过互联网类似SD-WAN的技术快速组网，组成一个企业内部跨云、跨家庭、跨分支机构的网络，在SASE侧提供一系列的安全措施，相当于把传统安全的边界防御系统也SaaS化，所有用户一起分摊安全设备的成本，我认为这是一个重要的发展方向。

　　监制：张宁、李政葳

　　采访：孔繁鑫

　　拍摄：雷渺鑫

　　后期：孔繁鑫、雷渺鑫

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）